19

Сколько вводить гепарина при инфаркте миокарда

  • Опубликовал: Thevfoundation
  • Дата: 08.10.2015, 16:22
  • Просмотров: 1806

Низкомолекулярный или нефракционированный гепарин?

В предыдущих рекомендациях по лечению пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента  ST нефракционированный гепарин был признан средством выбора при проведении антитромбиновой терапии. Впрочем, доказательства эффективности нефракционированного гепарина менее убедительны, чем других стратегий лечения.

В клинической практике поддержание терапевтического протромбинового контроля затруднено в связи с непрогнозируемым связыванием гепарина с протеинами плазмы крови. Кроме того, гепарин характеризуется ограниченной эффективностью в случаях, когда тромбин связан со сгустками, богатыми тромбоцитами.

Недостатки нефракционированного гепарина

  • Гепарин связывается с белками плазмы крови, адсорбируется на поверхности эндотелиальных клеток, фагоцитируется макрофагами — утрата биологической активности вводимого гепарина и плохая предсказуемость антикоагулянтного эффекта у конкретного больного
  • При назначении гепарина с лечебной целью необходим тщательный индивидуальный лабораторный контроль. В одном из крупных исследований TIMI 9B установлено, что во время внутривенного введения гепарина АЧТВ находилось в пределах терапевтических значений только около 30% всего времени в течение суток
  • Практически сложно обеспечить как минимум 48 (лучше 72)-часовую непрерывную внутривенную инфузию препарата
  • Тромбоцитарный фактор IV способен инактивировать гепарин, помимо этого тромбоциты способны связывать фактор Xa и таким образом защищать его от действия гепарина
  • Гепарин ввиду больших размеров своей молекулы не способен инактивировать тромбин, связанный с фибрином и субэндотелиальными структурами, таким образом гепарин не может активно противодействовать фибринообразованию в месте разрыва бляшки
  • Гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов под влиянием различных индукторов, кроме тромбина
  • Показано, что при нестабильной стенокардии применение гепарина с поддержанием АЧТВ в 2 раза выше контроля сопровождается быстрым снижением уровня фибринопептида А, однако снижения уровня фрагмента протромбина 1+2 (F1+2) не происходит. Таким образом, снижая активность тромбина, гепарин не влияет на его образование и риск развития тромбоза во время терапии гепарином сохраняется
  • Действие гепарина продолжается только в течение его непрерывной внутривенной инфузии, более того, после прекращения гепаринотерапии отмечают реактивацию тромботического процесса с возможным развитием инфаркта миокарда
  • Частота иммунной тромбоцитопении на фоне введения гепарина составляет 1–3%, ее возникновение связано с появлением антител к гепарину и компонентам мембраны тромбоцитов, которые активируют тромбоциты и вызывают распространенный тромбоз микрососудов, сама тромбоцитопения носит вторичный характер и образуется в результате потребления тромбоцитов в образующихся тромбах

При отсутствии ацетилсалициловой кислоты лечение гепарином связано с более низкой частотой возникновения рефрактерной стенокардии, инфаркта миокарда и смерти по сравнению с плацебо (снижение риска на 29%), тогда как ацетилсалициловая кислота снижает риск по сравнению с плацебо на 56%. Комбинация ацетилсалициловой кислоты и гепарина не имела достоверно большего защитного эффекта, чем ацетилсалициловая кислота в качестве монотерапии. Начальный защитный эффект гепарина терялся после прекращения терапии (феномен рикошета). Соответственно не было доказательств стойкого защитного эффекта гепарина.По данным метаанализа эффектов гепарина в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой у пациентов с нестабильной стенокардией (6 рандомизированных исследований) частота смерти или инфаркта миокарда в группе ацетилсалициловая кислота + гепарин составляла 7,9%, в группе монотерапии ацетилсалициловой кислотой — 10,3% (абсолютное снижение риска на 2,4%; соотношение риска 0,74 (95% доверительные интервалы (ДИ) 0,5–1,09); p=0,10 (уровень доказательности В). 

Эти результаты не позволяют уверенно говорить о целесообразности назначения гепарина в дополнение к ацетилсалициловой кислоте. Впрочем, большие по объему исследования до настоящего времени не проводились. Несмотря на это, в клинических руководствах рекомендуют применять стратегию одновременного применения
нефракционированного гепарина и ацетилсалициловой кислоты, что можно расценивать как прагматическую экстраполяцию существующих доказательств.

По сравнению с нефракционированным гепарином низкомолекулярные гепарины характеризуются усиленной активностью против фактора Ха, сравнительно с активностью против фактора анти-IIа (антитромбиновая активность). Кроме того, низкомолекулярные гепарины менее чувствительны к тромбоцитарному фактору 4 и имеют более прогнозированный антикоагулянтный эффект с меньшей вероятностью возникновения тромбоцитопении.

Преимущества низкомолекулярного гепарина

  • Значительно лучшая по сравнению с обычным гепарином прогнозируемость антитромботического эффекта ввиду отсутствия связывания с белками плазмы крови и мембранами эндотелиоцитов, соответственно терапия низкомолекулярными гепаринами не требует столь тщательного индивидуального лабораторного контроля
  • Более высокая биодоступность (до 90% после глубокой подкожной инъекции) низкомолекулярных гепаринов, что позволяет назначать их подкожно не только с профилактической, но и лечебной целью
  • Более продолжительная антитромботическая активность (период полувыведения >4,5 ч после внутривенного введения против 50–60 мин у обычного гепарина) с возможностью назначения 1–2 раза в сутки.

Данные клинических исследований

Эти препараты можно назначать подкожно, исходя из дозы, которая зависит от массы тела пациента; при этом не требуется лабораторный контроль. Различные низкомолекулярные гепарины характеризуются сходной активностью в предотвращении и лечении венозного тромбоза, несмотря на некоторые отличия в фармакологии и пе-
риоде полувыведения. В нескольких клинических исследованиях, проведенных в последнее время, сравнивали эффективность низкомолекулярных гепаринов с плацебо или с нефракционированным гепарином.

В исследовании FRISC доказали пользу применения далтепарина по сравнению с плацебо у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которые получали фоновую терапию ацетилсалициловой кислотой, а также целесообразность назначения такого лечения на протяжении длительного периода. В 4 рандомизированных исследованиях сравнивали эффективность различных низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина.

Результаты метаанализа 4 исследований не позволили получить убедительные доказательства отличия безопасности и эффективности между низкомолекулярными гепаринами и нефракционированным гепарином. Метаанализ свидетельствовал о том, что продолжительное применение низкомолекулярных гепаринов ассоциировалось с повышением риска больших кровотечений (соотношение риска 2,26; 95% ДИ 1,63–3,41; p<0,0001).

Тем не менее, результаты дальнейших исследований изменили точку зрения на эффективность низкомолекулярных гепаринов. Существуют убедительные доказательства того, что у пациентов, которые получают ацетилсалициловую кислоту, низкомолекулярные гепарины более эффективны по сравнению с плацебо (уровень доказательности А). В 2 исследованиях получены данные в пользу низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) сравнительно с нефракционированным гепарином при применении в начале лечения.

Поскольку у больных, которым вводят низкомолекулярные гепарины, трудно определить уровень активности антикоагулянта (например определить АЧТВ), то кардиологи отделений интенсивной терапии выражают опасения по поводу замены нефракционированного гепарина низкомолекулярным для больных, которым планируется проведение катетеризации с возможным перкутанным коронарным вмешательством.

В исследовании NIСЕ-1 внутривенное введение эноксапарина (1,0 мг/кг массы тела) осуществляли у 828 больных с последующим наблюдением после элективной ангиопластики без внутривенного введения ингибитора гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Частота кровотече ний (1,1% для больших кровотечений и 6,2% — для малых через 30 дней была сопоставима с частотой, выявленной в предыдущих исследованиях, в которых пациентам вводили нефракционированный гепарин.

Как уже указывалось, сравнение низкомолекулярных гепаринов с нефракционированным гепарином проводили в 4 крупных рандомизированных исследованиях.
Результаты 4-х исследований гепаринов при остром коронарном синдроме
NSTEMI — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; НМГ — низкомолекулярные гепарины; НФГ — нефракционированный гепарин; ОР — относительный риск; NS — отсутствие статистически достоверных отличий; FRAXIS — Fraxiparine in Ischemic Syndrome; FRIC — Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease; ESSENCE — Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave Coronary Events

В исследовании FRIC  (фрагмин при нестабильной ИБС) 1 482 больным с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента SТ вводили далтепарин (120 МЕ/кг подкожно 2 раза в сутки) или нефракционированный гепарин в течение 6 дней. С 6-го по 45-й день больные были опять рандомизированы по группам для введения далтепарина (двойная слепая фаза) (120 МЕ/КГ 1 раз в сутки) или плацебо. В течение первого этапа исследования риск смерти, развития инфаркта миокарда или возвратной стенокардии был недостоверно выше при применении далтепарина (9,3% по сравнению с 7,65%; р=0,33), а риск смерти или развития инфаркта миокарда не изменялся (3,9% по сравнению с 3,6%; р=0,8). Частота летального исхода при применении далтепарина также была несколько выше (1,5% по сравнению с 0,4% при введении нефракционированного гепарина; р=0,057). В период с 6-го по 45-й день частота летального исхода, развития инфаркта миокарда или возвратной стенокардии была сопоставимой в группах применения препарата и плацебо.

В исследовании ЕSSENCЕ эноксапарин (1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно) сравнивали со стандартным нефракционированным гепарином (5 000 ЕД болюсно) с последующей инфузией при коррекции дозы по величине АЧТВ в пределах от 55 до 86 с и введением в течение от 48 ч до 8 дней (средняя продолжительность в обеих группах — 2,6 дня). При применении нефракционированного гепарина необходимая величина АЧТВ достигалась в период от 12 до 24 ч только у 46% больных. Комплексный показатель, включающий смертность, развитие инфаркта миокарда или возвратной стенокардии, снижался при применении эноксапарина на 16,2% через 14 дней (19,8% для нефракционированного гепарина по сравнению с 16,6% для эноксапарина; р=0,019) и на 19% через 30 дней (23,3% против 19,8%; р=0,017). Смертность не изменялась, а для частоты летального исхода и развития инфаркта миокарда отмечали тенденцию к снижению на 29% (р=0,06) через 14 дней и на 26% (р=0,08) через 30 дней.

В исследовании ТIМI IIВ 3 910 больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема ST рандомизированы по группам введения эноксапарина (30 мг внутривенные болюсные инъекции, затем  по 1 мг/кг подкожно через каждые 12 ч) или нефракционированного гепарина (болюсная инъекция 70 ЕД/кг, затем инфузия — 15 ЕД/кг/ч с коррекцией дозы по величине АЧТВ до достижения величины АЧТВ, превышающей в 1,5–2,5 раза контрольную). После терапии больных переводили на амбулаторное лечение, во время которого тем, кому ранее вводили нефракционированный гепарин, 2 раза в сутки назначали эноксапарин или плацебо. Эта стадия исследования была рандомизированной двойной слепой. Эноксапарин вводили в среднем 4,6 дня, а нефракционированный гепарин — 3 дня. Комплексный показатель, включавший смертность, частоту развития инфаркта миокарда и потребность в ургентной реваскуляризации (количество приступов возвратной стенокардии, требующее немедленного проведения коронарной реваскуляризации в период госпитализа ции или после выписки, что приводило к повторной госпитализации и проведению коронарной реваскуляризации), снижался на 8-е сутки с 14,5 до 12,4%; р=0,048; через 43 дня — с 19,6 до 17,3%; р=0,048. Смертность или частота развития инфаркта миокарда через 14 дней снижалась с 6,9 до 5,7%; р=0,114; через 43 дня — с 8,9 до 7,9%; р=0,276. Амбулаторное лечение не имело существенных преимуществ, более того, при амбулаторном лечении риск возникновения сильного кровотечения достоверно повышался. Применение эноксапарина как при стационарном, так и при амбулаторном лечении сопровождалось также повышением риска развития малых кровотечений.

Исследование FRAXIS включало три параллельные группы и было посвящено сравнению низкомолекулярного гепарина надропарина, вводимого в течение 6 или 14 дней, с нефракционированным гепарином, который применяли в качестве контроля. В исследование были включены 3 468 больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема ST. Комплексный показатель, включавший смертность, частоту развития инфаркта миокарда или рефрактерной стенокардии, составлял через 14 дней 18,1% в группе нефракционированного гепарина, 17,8% — в группе больных, которым вводили надропарин в течение 6 дней, и 20,0% — в группе лиц, леченных надропарином в течение 14 дней. Через 3 ме с этот показатель соответственно составлял 22,2; 22,3 и 26,2%; р<0,03 при сравнении данных в группе 14-дневного применения надропарина и в группе введения нефракционированного гепарина. У больных, леченных надропарином, во все периоды исследования отмечали тенденцию к повышению смертности и комплексного показателя, характеризующего смертность и частоту развития инфаркта миокарда.

Таким образом, в 2 исследованиях с эноксапарином продемонстрировано преимущество этого препарата по сравнению с нефракционированным гепарином, а в 2 исследованиях (одно с дальтепарином, второе — с надропарином) продемонстрировано нейтральное действие или выявлены неблагоприятные тенденции. Такие разнородные результаты можно объяснить целым рядом причин — различиями в группах больных, типе исследования, дозировках гепарина, свойствах различных низкомолекулярных гепаринов (разную молекулярную массу и соотношение антифактора Ха и антифактора IIа), а также другими неидентифицированными влияниями. При метаанализе результатов 2 исследований с эноксапарином с участием 7 081 больного выявлено статистически достоверное снижение (приблизительно на 20%) смертности, частоты развития инфаркта миокарда или потребности в срочной реваскуляризации на 2; 8; 14 и 43-й день и смертности или частоты развития инфаркта миокарда на 8; 14 и 43-й день. На 8; 14 и 43-й день отмечали также тенденцию к снижению смертности.

Несмотря на привлекательность сравнения относительных эффектов лечения с помощью различных низкомолекулярных гепаринов, следует признать ограниченность такого косвенного сравнения. Единственно надежным является непосредственное сравнение в ходе проведения хорошо спланированного клинического исследования или нескольких исследований. Сравнение различных терапевтических средств (например различные препараты низкомолекулярных гепаринов) со стандартным препаратом (например нефракционированным гепарином) в различных исследованиях не позволяет сделать вывод об относительной эффективности различных низкомолекулярных гепаринов, что
обусловлено вариабельностью оцениваемых параметров как в контрольной, так и экспериментальной группе вследствие различий в протоколах исследования, в сопутствующем лечении и т.д.Подобные соображения применимы и к сравнению действия ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа.

В исследованиях FRISC, FRIC, ТIMI IIВ, а также в FRISC II оценивали возможные преимущества продолжительного введения низкомолекулярных гепаринов после выписки из больницы. В первых 3 исследованиях не удалось продемонстрировать преимущества такого лечения после острой фазы заболевания. В исследовании FRISC с 6-го по 35-й или 45-й день вводили далтепарин в более низких дозах; в исследовании FRIC больных после первоначального 6-дневного лечения повторно рандомизировали по группам для дополнительного введения далтепарина в течение 40 дней.

В исследовании ТIMI IIВ период амбулаторного лечения составлял от 5 до 6 нед, а в иcследовании FRAXIS — 1 нед. Исследование FRISC II  отличалось по своему типу: далтепарин вводили всем больным минимум 5 дней. Затем больные были рандомизированы по группам для введения плацебо или далтепарина 2 раза в сутки в течение 90 дней. При анализе результатов исследований выявлено значительное снижение в группе далтепарина комплексного показателя, включавшего смертность и частоту развития инфаркта миокарда, через 30 дней (3,1% по сравнению с 5,9%; р=0,002), но не через 3 мес (6,7% по сравнению с 8,0%; р=0,17). Показатель, характеризующий смертность, частоту развития инфаркта миокарда или частоту реваскуляризации в течение всего периода лечения, снизился через 3 мес (29,1% по сравнению с 33,4%; р=0,031). Преимущества продолжительного применения далтепарина проявлялись лишь у тех больных, которые отвечали на лечение и у которых в начале исследования был повышен уровень тропонина Т. Эти ре зультаты могут быть одним из показаний для длительного применения низкомолекулярных гепаринов у некоторых больных, которые поддаются лечению или у которых отложено проведение ангиографии.

Итак, вообще можно сделать вывод о том, что «острое» применение низкомолекулярных гепаринов по крайней мере не менее эффективно, чем нефракционированного гепарина (уровень доказательности А). Впрочем, эноксапарин имел преимущества сравнительно с нефракционированным гепарином в 2 исследованиях по прямым сравнениям препаратов (по комбинированной конечной точке — сумме случаев смерти, инфаркта миокарда и возвратной стенокардии).

  Низкомолекулярные гепарины имеют важные практические преимущества, которые состоят в простоте применения, более стойком антитромбиновом эффекте, отсутствии потребности в мониторировании, а также в профиле безопасности применения, подобном нефракционированному гепарину. Результаты наблюдений позволяют предположить сходство профиля безопасности низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина при применении вместе с ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa (исследование NICE, 2000). Умеренное по объему исследование с участием 750 пациентов свидетельствует о лучшей эффективности и безопасности эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином у пациентов, которые также получали эптифибатид. Впрочем, доказательства в пользу продолжительного амбулаторного применения низкомолекулярных гепаринов менее убедительны.

Источник: http://cardiolog.org/cardiologia/34-ibs/216-nestab...

Добавить комментарий

Имя:*
E-Mail:
Комментарий:
Введите код: *
Лазерное лечение алкоголизма ташкент
Наверх © 2014 Copyright. asustroy.ru